Neurosci Biobehav Rev 综述︱二型糖尿病相关认知功能障碍的研究进展：潜在的机制和治疗方法

撰文︱谢   峥

责编︱王思珍

二型糖尿病（T2D)是一种常见的慢性病，对人类的身体健康及劳动力市场造成一定的威胁。在2019年，全球T2D患者为4.63亿，至2045年预计将达到7亿，约增长51%[1]。T2D主要由胰岛素不足和/或细胞对胰岛素反应差引起的血液中葡萄糖水平升高为特点。越来越多的证据表明，高血糖可导致循环，肾脏，肝脏，周围神经系统和免疫系统的紊乱[2]。然而，糖尿病在认知功能方面的影响受到的关注较少。

认知功能障碍是T2D和1型糖尿病（T1D）的常见并发症和共病。糖尿病患者发生认知能力下降、认知障碍或痴呆的概率是非糖尿病患者的1.5-2.0倍[3]。由于糖尿病前期已对认知功能产生损害，而发展至糖尿病阶段已对脑产生不可逆性损伤，但临床症状却是轻微甚至是无症状的，人们忽视了糖尿病相关认知功能障碍（TDACD）的不良作用。TDACD的病因可能是多因素的，但目前为止，其神经病理学机制有待进一步探究。

2022年3月30日，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室的罗爱林教授课题组团队在Neuroscience&Biobehavioral Reviews上发表了题为“Type 2 diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction: Advances in potential mechanisms and therapies”的最新综述文章。作者从研究背景入手，简要介绍了TDACD的定义、分期和诊断，总结了TDACD脑结构和功能的改变，通过整理来自临床前和临床研究的证据，重点阐述系统和脑胰岛素抵抗、氧化应激和炎症、皮层小血管功能障碍、肠道菌群失调、离子代谢紊乱、脑胶质淋巴系统紊乱等在TDACD中的神经病理机制；并总结了抗糖尿病药物、减重手术、生活方式干预、抗氧化应激和抗炎药物等当前四类糖尿病治疗方法对TDACD的影响。鉴于T2D病人的临床高发病率及临床医生诊断TDACD的挑战，发展兼具抗糖尿病和增强认知能力的治疗方法将是这个领域的重要发展方向。

研 究 进 展

2型糖尿病相关认知功能障碍（下文简称TDACD）指的是T2D病人所发生的大脑及认知功能损伤。这类病人主要表现为学习和记忆的受损、执行功能的延迟、信息处理速度减慢，神经病理学主要表现为神经退行性变以及相应的神经化学和神经结构的异常[4-5]。损害的程度从轻微到严重可大致分为三个阶段：糖尿病相关认知功能下降、轻度认知障碍和痴呆[6]（图1）。大量的研究[7]已证实认知功能障碍的发生率在T2D病人中增加，60-64岁的T2D病人中，痴呆的发生率达0.83%，而在>85岁的高龄患者中，发生率可达10%[8]。但关于T2D与神经退行性变和认知功能损害之间的因果关系仍存在争议。没有数据表明高血糖会直接导致认知障碍，而T2D继发的心血管和肾脏并发症可能会导致不同程度的认知功能障碍。由于认知功能障碍严重影响患者的自理能力及治疗，因此对T2D患者认知状态变化进行及时的鉴别和诊断非常重要。常用的TDACD筛查工具包括MMSE、Mini-Cog、 Montreal认知评估量表、以及Addenbrooke’s 认知测试III[9]，这些工具都有助于我们早期发现T2D患者的认知改变，从而尽早启动防治措施。

图1 TDACD的发展阶段

（图源：Ailin Luo, et al., Neurosci Biobehav Rev, 2022）

一、TDACD大脑结构和功能的改变

1922年首次报道了糖尿病患者脑功能的异常改变，主要表现为的记忆、处理速度和算术能力的改变[10]。进一步的研究表明，T2D患者的不同类型认知均受到不同程度的损害[9]。随着神经影像学技术的发展，T2D患者表现为全脑萎缩和脑内小血管损伤，并呈年龄依赖性[11]，T2D所引起的脑体积的减少是正常衰老的3倍[12]。功能性磁共振成像发现T2D患者白质病变，表现为信号强度增高、完整性中断和功能性连接减少[13]，且左右脑白质异常呈不对称性，左脑的异常更常见[14]。T2D所诱导的脑白质病变不对称的机制尚需要进一步研究。近来越来越多的研究表明，T2D患者的前额叶皮质、海马、杏仁核、脑岛、扣带回、尾状核、丘脑等脑区灰质出现病变[15, 16]，这些病变可能是T2D患者的焦虑、抑郁和认知障碍的解剖学基础。迄今为止，白质或灰质异常是否构成TDACD的神经病理学基础仍有争议。研究表明，右侧额枕纤维束的白质完整性受损与情景记忆和注意力受损相关[17]，而胼胝体、内囊左侧前肢和外囊中白质发生破坏，与执行能力下降有关[14]。但基于一项人群的前瞻性队列研究，白质的异常可能并不是TDACD的最初病理改变。除此以外，白质的损伤和T2D之间的因果关系又是怎样的，都仍值得继续研究。至于灰质在TDACD中的作用，以海马为例，其是否参与T2D的学习和记忆的损伤仍存在争议。以上研究发现T2D患者大脑存在广泛的、非特异性变化，与特定认知功能受损所对应的具体脑区或神经网络仍需要进一步探索。

二、TDACD的潜在机制

T2D患者认知功能障碍的确切机制目前尚不清楚, 以下为作者根据已发表的临床和基础研究而整理的TDACD发病机制（图2）。

图2 TDACD的主要病理机制

（图源：Ailin Luo, et al., Neurosci Biobehav Rev, 2022）

胰岛素抵抗（IR)：全身胰岛素抵抗（sIR）是T2D的核心特征，与sIR对应的脑胰岛素抵抗（bIR）目前虽无明确定义，但目前多被理解为脑细胞无法对胰岛素作出正常反应，从而导致突触、代谢和免疫功能受损[18]。在存在认知功能受损的sIR中老年患者中，FDG-PET可观察到认知相关的特定脑区呈低代谢[19]。sIR可降低血脑屏障（BBB）血管内皮细胞上的胰岛素受体水平，从而减少脑内胰岛素。除此以外，sIR的常见共病，如代谢紊乱、心血管损伤和肾损伤，可引起与IR机制无关的认知功能下降。但在无靶器官损伤的sIR中青年患者中，存在大脑病理改变，这表明sIR可能在T2ACD中可能发挥主要作用。

关于bIR在TDACD中的作用，目前仍缺乏直接的证据。有研究表明，鼻内给予胰岛素可恢复神经功能连接，改善TDACD患者局部脑灌注和认知功能[20]。矛盾的是，在非T2D的认知功能障碍的患者脑中，也发现了bIR的存在[18]。综上，sIR可以直接或间接的方式参与TDACD，而bIR在TDACD中作用仍需进一步验证。

神经炎症和氧化应激：T2D是一种以慢性高血糖和血脂异常为特征的多因素代谢紊乱疾病，可诱发长期低水平的炎症。尽管T2D脑内炎症的临床证据很少，但大量的实验结果支持小胶质细胞激活参与了T2D模型神经元损伤和认知损害[21]。由于T2D中BBB的通透性增强，因此尚不清楚脑内的免疫反应激活是源于还是独立于外周炎症反应。活性氧是T2D患者氧化还原失衡的产物，可导致认知能力的下降。鉴于炎症和氧化应激是与认知障碍相关的重叠通路，调节这些通路可能部分有益于改善T2D患者的认知能力。

脑微血管功能障碍：大脑微循环的主要功能是提供营养和能量、清除代谢废物、响应特定的微环境神经活动。T2D患者的脑微血管病理变化为基底膜增厚，血管生成增加，BBB通透性增加和血流调节发生改变。越来越多的证据表明，微血管功能障碍是T2D和糖尿病前期患者的普遍存在现象，是诱导T2D脑损伤和TDACD的一个基本神经病变[22]。最近已有两篇综述全面讨论了T2D和糖尿病前期患者的脑微血管如何影响脑功能的研究。故作者在此综述中并未详细介绍这一因素。

肠道菌群失调：肠道菌群是近些年来研究的热点话题。越来越多的临床前和临床研究表明，肠道菌群肠道菌群变化与衰老，神经退行性疾病中的认知功能障碍相关，这也引起人们对T2D中认知功能变化的兴趣。最近一项临床研究发现，TDACD患者双歧杆菌和未分类的RF39的丰度降低[23]。在T2D和T1D模型中发现了SFCA（分别为丁酸和乙酸）产生菌群的减少[24]。乙酸产生菌的减少会导致乙酸的长期缺乏、海马突触素降低，从而促进小鼠的认知损害。肠道微生物群与T2D小鼠间歇性禁食的认知增强效应有关间接支持该假说[25]。鉴于T2D患者肠道菌群的广泛失调，需要进一步的研究来阐明TDACD患者肠道菌群-肠-脑轴失调的机制，改善肠道菌群失调可能是TDACD的潜在治疗手段。

金属离子代谢紊乱：钙，铁，锌，铜是重要的必需金属离子，在生理学过程中发挥着重要作用。在年龄相关的神经退行性疾病（如AD、帕金森病）中，能够观察到必需金属离子的紊乱[26-27]。在T2D患者体内也发现了多种必需内源性金属的代谢异常，这些金属稳态的破坏可能与神经退行性变有关，从而导致TDACD [28]。

脑部淋巴系统紊乱：2012年，Liff等人确定了大脑中存在脑淋巴系统[29]。该系统能够清除异常的蛋白质和代谢物以维持大脑内环境的稳定。其功能在睡眠期间增强，但随着年龄的增长和在某些病理状况下（创伤性脑损伤、AD和中风）受损[30-31]。在T2D大鼠模型中，海马和下丘脑间质液清除率的降低，这一发现支持胶质淋巴系统的功能降低与TDACD的相关性。综上，脑部淋巴系统的损伤可能是TDACD的机制之一，并且有望成为潜在的新治疗靶点。

三、治疗放方法

考虑到T2D和T2D相关的系统性并发症在个人健康中的有害作用，目前的指南通常建议联合生活方式的干预和抗糖尿病药物治疗在内的方法[32]。抗糖尿病的药物除了具有控制血糖的作用外，还在衰老、神经退行性变和T2D相关脑损伤中提供神经保护作用。作者在本节中基于现有的知识，总结了抗糖尿病的方法在减少T2D相关神经认知障碍中的潜在作用。

1、磺酰脲类：磺酰脲类的药物在临床上是控制血糖水平和促进胰岛素分泌的一线用药。它们能穿透血脑屏障，结合在ATP依赖的K+通道和磺酰脲受体上，从而调节神经元的活性。临床前研究表明，磺酰脲类的药物能够降低Aβ和α-突触核蛋白，从而改善AD和PD啮齿类动物模型的学习和记忆能力[33, 34]。临床研究同样证明磺酰脲类的药物能够降低T2D病人痴呆的风险[35]。然而，相反的研究结果表明磺酰脲类的药物可能增加T2D病人PD的风险[36]。考虑到磺酰脲类药物治疗后低血糖的副作用以及不同磺酰脲类药物和受体结合的差异性，需要进一步的研究来确证磺酰脲类药物对T2D患者认知功能的影响。

2、双胍类：二甲双胍是一种有多种益处的“神药”，易穿过BBB。其作用覆盖了抗糖尿病、抗癌、神经保护及延长寿命等多个方面。二甲双胍的神经保护作用与控制代谢紊乱[37]、调节肠道菌群[37]、促进脑血管生成和神经发生[38]，保护BBB、减少小胶质细胞和星形胶质细胞促炎表型相关[39]。在T2D模型和神经退行性疾病模型中，已证实二甲双胍可改善其学习和记忆的作用。且越来越多的临床研究表明，二甲双胍能够改善T2D患者的认知功能[40]、减缓TDACD向痴呆的进展[40]。然而，目前的研究结果尚不支持二甲双胍用于预防无T2D的人群或有T2D高风险人群的认知下降[41]。总体来说，临床前和临床研究均支持二甲双胍对T2D患者认知功能的有益作用。但这仍需要大型的RCT研究来确定二甲双胍的应用和认知功能改善之间的联系。

3、噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类是PPARɣ的强激动剂。在调节炎症、氧化应激、线粒体生物作用、突触可塑性和细胞存活方面具有多效作用。研究结果表明其对认知功能可产生有益的作用，但因其在BBB中有限的渗透作用及较差的大脑生物利用度，故将其对神经的保护作用归因为间接的[42]。目前尚缺乏证据支持TZDs可直接改善认知功能。故未来的研究需要更关注此药物在神经退行性疾病和TDACD的作用。

4、GLP1-RAs和DDP-4Is：GLP1-RAs 和DDP-4Is是相对较新的口服抗糖尿病药物，两者均以GLP-1为治疗靶点。GLP-1受体广泛表达于大脑中神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中。临床可用的GLP1-RAs易穿透BBB，促进BBB中葡萄糖的转运，以维持大脑中葡萄糖代谢的平衡。在体外实验中，GLP-1及其类似物exendin-4通过促进神经轴突的生长，发挥神经营养作用[43]。除此以外，GLP-1受体信号与神经可塑性相关，从而发挥促进联想和空间学习、长期记忆和神经保护的效应。在探索GLP-1RAs对神经认知影响的实验中，发现GLP-1类似物和GLP-1RA可能对AD患者产生有益作用[44]。GLP-1RAs和较低的PD发病率相关[45]。GLP-1RA治疗五年可能会改善T2D患者的认知功能[46]。这些研究结果均为预防和治疗TDACD和神经退行性疾病开辟了一条基于GLP-1RAs的治疗途径。

DPP4I的药物能够上调海马中许多受体的表达，从而减少AD小鼠中Aβ沉积、tau磷酸化，增加脑中GLP-1水平，并减轻神经炎症。临床研究进一步证实了DPP4I在AD患者中的神经保护作用[47]。此外，DPP-4Is减轻伴有PD症状的T2D患者黑质纹状体多巴胺系统的退行性变，并改善长期运动能力[45]。然而，DPP4Is对未罹患T2D的PD患者是否有益仍不清楚。

5、胰岛素：胰岛素信号通路在认知、学习、记忆和突触可塑性方面发挥重要作用。使用胰岛素能够减缓AD患者的认知功能减退。临床研究表明，经鼻给予胰岛素能够减少神经元的凋亡、tau磷酸化和Aβ的沉积[48]。但长期强化胰岛素治疗增加低血糖、死亡率增加等风险。因此，作者提出应该为TDACD病人设计特定的胰岛素治疗方案。

6、α-糖苷酶抑制剂（AGI）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：AGI和SGLT2i同样是T2D患者常用的抗糖尿病药物，其潜在的神经保护作用在基础研究中有报道，但在临床证据较少。因此作者在此并没有论述它们潜在的神经保护作用。但在3月14日发表的一项研究发现[49]，并发T2D、射血分数保留的老年衰弱患者使用SGLT2i类药物恩格列净在认知及体力方面产生积极的作用。接下来的研究应着重关注该药物对T2D患者及其他神经退行性疾病是否有改善认识功能的作用。

7、减重手术治疗：减重手术主要适应症为BMI > 40 kg /m²或BMI > 35 kg /m²且伴有严重肥胖相关并发症的患者。因减重手术能够改善机体的代谢状态，国际糖尿病组织建议将其作为部分T2D患者的治疗方案之一[50]。但目前尚缺乏减重手术对T2D患者认知功能改善的直接证据。一些神经影像学研究结果显示，减重手术能够减少脑萎缩、增强局部神经网络[51]。这些对脑保护作用可能是脂肪因子、肠道激素和肠道微生物的变化，但确切的机制仍需进一步探究。考虑到该手术在治疗T2D并发肥胖中的高效性及安全性，作者提出需要进行长期随访的随机对照试验，从而准确评估减重手术对TDACD的影响。

8、生活方式的干预：生活方式的干预是预防和治疗T2D的基本办法，多项研究表明健康的生活方式能够降低T2D和神经退行性疾病中认知障碍的风险。但生活方式干预对TDACD的神经保护作用的生物学机制尚不清楚，可能是由肌细胞因子和神经营养因子分泌增加介导的，也可能是改善了炎症和氧化应激状态或重塑肠道微生物群所致。不同的饮食成分，不同程度的体力活动对认知功能的影响是不同的，因此个性化的生活方式干预将是该领域的主要发展方向。

9、抗氧化和抗炎的天然化合物：基于TDACD的神经病理学机制，具有抗氧化以及抗炎作用的天然化合物可能是TDACD的理想疗法。目前关于此类化合物的临床研究证据很少；仅在动物模型中发现，白藜芦醇、姜黄素、甘草酸、类黄酮类物质、可溶性环氧化物水解酶以及芒果叶提取物等可减轻TDACD。然而将此种益处转化到临床实践中仍充满诸多的不确定性。

总 结 与 展 望

综上，本综述系统介绍了TDACD的定义、诊断、脑结构和功能改变、潜在的病理生理机制和可能的治疗方法。并提出预防及诊断此类神经并发症的重要性和必要性。通过详细的阐述TDACD潜在的神经病理生理机制，提出建立优化合理的治疗方法才能提高患者的认知能力。最后鉴于T2D高发性及其并发症的广泛性，提出开发兼具抗糖尿病和改善认知作用的药物将成为未来该领域主要的发展方向。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35367221/

罗爱林教授（左）、谢峥医师（中）、李世勇博士（右）。

（照片提供自华中科技大学同济医学院罗爱林团队）

基金支持：本研究由罗爱林教授的国家自然基金面上项目（81771159和81974160）和国家重点研发项目（2020YFC2009002）支持。

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制版︱王思珍

本文完